Simultaneous activation of CXC chemokine receptor 4 and histamine receptor H1 enhances calcium signaling and cancer cell migration

CXCR4-HRH1 이형복합체가 보여준 이중 GPCR 신호 증폭기전  

지피씨알 연구진이 참여한 이번 연구는 CXCR4-HRH1 이형복합체와 두 GPCR의 공동활성화가 암세포에서

Gαi-Gαq 신호 시너지를 형성할 수 있음을 제시했습니다.

934개 암세포주의 발현자료를 분석한 결과, CXCR4와 HRH1은 각각 36.2%와 54.2%의 세포주에서 5 TPM을 초과해 발현됐습니다.

TCGA 유방암 자료에서는 두 수용체의 공동 고발현이 낮은 전체생존 및 무진행생존과 연관됐습니다.

연구진은 이러한 질환 연관성을 바탕으로 BiFC와 BRET을 통해 수용체 간 근접성과 이형복합체 형성을 확인하고,

CRISPR-Cas9 결손세포로 기능적 의존성을 검증했습니다.
MDA-MB-231 삼중음성유방암 세포에서 3 nM CXCL12와 100 nM 히스타민을 공동 처리했을 때 칼슘 신호의 AUC는

CXCL12 단독을 100%로 했을 때 그래프상 약 1,050%에 도달했습니다.

각 단독반응의 산술합은 약 280%였으며, 공동 처리반응은 이 합보다 유의하게 높았습니다(P<0.001).

세포 Migration도 대조군 약 100%, CXCL12 단독 약 450%, 동시 자극 약 650%로 증가했습니다(P<0.01).

히스타민은 단독으로 이동을 일으키지 않고 CXCR4 유도 이동을 증폭했습니다.

Gαi/o 억제는 CXCR4 기반 반응을 차단했고 Gαq/11 억제는 히스타민에 의한 추가효과를 제거했습니다.

이는 서로 다른 G단백질을 사용하는 두 GPCR이 공동활성화될 때 세포의 신호출력이 비선형적으로 커질 수 있음을 보여줍니다.

NCI-H23 폐암세포와 HeLa 자궁경부암세포에서도 유사한 결과가 관찰돼, 이 현상이 단일 세포주에만 국한되지 않을 가능성을 제시했습니다.

이번 연구는 질환 관련 공동발현 분석에서 시작해 이형복합체 검증, 유전자 결손, 신호경로 분해, 약리학적 억제로 이어지는 연구흐름을 제시합니다.

이는 개별 GPCR을 넘어 수용체 조합에 따라 달라지는 기능을 해석하는 지피씨알의 GPCR 상호작용 연구역량을 보여줍니다.